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Faut-il redéfinir ce que l'on nomme les cellules souches ?

Selon une étude prochainement publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, après trois ans passés sans résultats à rechercher des cellules souches (CS) dans les tissus cardiaques de souris, des chercheurs concluent qu'il n'y a aucune évidence de la présence de CS dans le coeur adulte de l'animal. Pour ces scientifiques, plutôt que de parler de CS bien spécifiques, il conviendrait dès lors de considérer la "soucheness" comme une propriété se retrouvant dans divers types de cellules au sein de divers organes d'un même organisme.

 
Ce qui caractérise les "cellules souches" (CS ou stem cell en anglais)(1) est la capacité de donner naissance à des types différents de cellules dans un organisme pluricellulaire.
Aujourd'hui, on distingue les CS pluripotentes et les CS totipotentes, selon leurs capacités à produire les divers types de cellules adultes.
A propos des cellules souches
Cellules souches embryonnaires de souris en cultureLe concept original de "cellule souche" (CS) a été introduit dans les années 1950 et 1960 à propos de cellules sanguines présentes dans le sang de la moelle osseuse, connue pour son aptitude à se régénérer. Après la Seconde Guerre mondiale, l'objectif était alors de traiter les conséquences de l’exposition aux radiations
Les cellules souches du sang sont rares, lentes à se diviser, capables à la fois de s’auto-renouveler et de se différencier en n'importe quel type de cellules plus spécialisées du sang, Elles maintiennent les réservoirs de cellules sanguines du corps et l’aident à réagir aux dommages. Lorsqu'elles ont été irradiées, elles sont mortes et le corps n'avait aucun moyen de les remplacer - mais les greffes de moelle osseuse (qui contenaient des cellules souches) permettaient au système de se régénérer. Depuis, les recherches, notamment en médecine et chirurgie régénérative, ont conduit à utiliser des cellules souches sanguines dans de nombreux domaines.
Par la suite, certaines cellules ayant des propriétés analogues à celles des CS ont été découvertes dans divers types de tissus adultes, y compris le système pileux, autrement dit avec la capacité de donner naissance à des types différents de cellules.

Dans les années 1990 a été montré que les CS embryonnaires (se trouvant dans des embryons) sont dotées de capacités génératrices bien plus développées que celles des CS de tissus adultes. Elles peuvent générer les différents types de tissus présents chez le nouveau-né.

A la recherche des cellules souches cardiaques : une étude appelle à revoir les concepts

Lors d'un infarctus du myocarde, généralement appelé "crise cardiaque", l'irrigation sanguine d'une partie du muscle cardiaque est coupée. En conséquence, une partie du muscle cardiaque meurt. Parce que le cœur est une pompe qui maintient la circulation du sang dans les vaisseaux, cette situation est évidemment mortelle. La plupart des tissus d'animaux et d'êtres humains contiennent des cellules souches qui viennent à la rescousse en cas de lésion tissulaire: elles produisent rapidement un grand nombre de «cellules filles» afin de remplacer les cellules perdues.

Pendant deux décennies, chercheurs et cliniciens ont recherché des cellules souches cardiaques qui devraient résider dans le muscle cardiaque et qui pourraient le réparer après un infarctus du myocarde. Et si plusieurs groupes de recherche ont revendiqué l'identification définitive des cellules souches cardiaques, mais aucune de ces revendications n'a tenu le coup. L'existence de cellules souches cardiaques et leur importance pour le cœur des adultes restaient donc être controversées.

Devant être prochainement publiée dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), une étude émanant de l'Institut Hubrecht en Hollande annonce qu'après trois ans passés sans résultat à rechercher des CS dans les tissus cardiaques de souris, les chercheurs ont été amenés à conclure qu'il n'y en avait pas dans le coeur adulte de l'animal. Autrement dit, à quoi correspond ce que l'on pourrait appeler la «stemness» ou «soucheness», soit la puissance réparatrice ?
Selon ces chercheurs, plutôt que parler de CS bien spécifiques, il conviendrait de considérer la soucheness comme une propriété se retrouvant dans divers types de cellules au sein de divers organes d'un même organisme. La façon dont on définissait les CS, ou plus précisément la soucheness, serait trop réductrice selon eux.
Comment les chercheurs ont-ils procédé pour arriver à cette conclusion ?

Pour clore le débat (cellules souches cardiaques ou non), les chercheurs de l'Institut Hubrecht d'Utrecht, du centre hospitalier universitaire d'Amsterdam, de l'École Normale Supérieure (ENS) de Lyon et du Francis Crick Institute à Londres (travaux dirigés par Hans Clevers), se sont concentrés sur la définition la plus large et la plus directe du terme "stem cell function"  dans le cœur de la souris, c'est-à-dire la capacité d'une cellule à remplacer le tissu perdu par division cellulaire. Dans le cœur, cela signifie que toute cellule pouvant produire de nouvelles cellules du muscle cardiaque après une crise cardiaque serait appelée cellule souche cardiaque.

Les auteurs ont généré une carte «cellule par cellule» de toutes les cellules cardiaques en division avant et après un infarctus du myocarde à l'aide de technologies moléculaires et génétiques avancées.

Partie de la paroi du coeur murin après un infarctus du myocarde
Partie de la paroi cardiaque du cœur murin après un infarctus du myocarde.
Le tissu cicatriciel (rouge) et les cellules musculaires cardiaques mortes (vert pâle) sont visibles.
Crédit: © Institut Hubrecht


L'étude établit que de nombreux types de cellules se divisent lorsque le cœur est endommagé, mais qu'aucun d'entre eux n'est capable de générer un nouveau muscle cardiaque. En fait, bon nombre des fausses pistes des études antérieures peuvent maintenant être expliquées: les cellules précédemment nommées cellules souches cardiaques produisent des vaisseaux sanguins ou des cellules immunitaires, mais jamais le muscle cardiaque. En d'autres termes, le muscle cardiaque perdu à la suite d'une crise cardiaque ne peut être remplacé.
L'étude vient donc régler ici une controverse de longue date.

Une  deuxième observation d'importante :
L'étude montre que les cellules du tissu conjonctif (également appelées fibroblastes) qui sont mélangées aux cellules du muscle cardiaque répondent vigoureusement à un infarctus du myocarde en subissant de multiples divisions cellulaires. Ce faisant, ils produisent un tissu cicatriciel qui remplace le muscle cardiaque perdu. Alors que ce tissu cicatriciel ne contient pas de muscle et ne contribue donc pas à la fonction de pompage du cœur, la cicatrice fibreuse «maintient ensemble» la zone qui a subi l'infarctus.
En effet, lorsque la formation du tissu cicatriciel est bloquée, les souris succombent à une rupture cardiaque aiguë. Ainsi, bien que la formation de cicatrices soit généralement considérée comme un résultat négatif de l’infarctus du myocarde, les auteurs soulignent l’importance de la formation de tissu cicatriciel pour le maintien de l’intégrité du cœur.

Cicatrice dans le cœur murin après un infarctus du myocarde. Le tissu cicatriciel est montré en rouge.
En vert : cellules du muscle cardiaque. Crédit: © Institut Hubrecht

 
 

Des définitions anciennes trop restrictives....

Dans le sang, la petite population de CS s'y trouvant constitue le seul moyen de régénération, mais de nombreux autres tissus de l'organisme (comme par exemple le rein), dans certaines circonstances, sont capables de se régénérer(2). Pour cela, ces tissus feraient appel à des catégories de cellules réparatrices différentes des CS jusqu'ici identifiées, dont ces derniers sont dépourvus. La raison pour laquelle les chercheurs n'ont pas pu trouver de CS cardiaques serait qu'ils s'en étaient donné des définitions trop restrictives.

Quelles sont alors les composants cellulaires permettant la fonction de régénération ?
La recherche dans le domaine est aujourd'hui considérée comme indispensable du fait que diverses spécialités pharmaceutiques utilisées pour accélérer la régénération ou la cicatrisation des tissus se sont révélées impuissantes à le faire, sinon dangereuses.
Ici, les seules méthodes considérées comme opérantes supposent encore la transplantation de moelle osseuse ou celle de cellules sanguines qui en proviennent. Pour être efficaces, les traitements régénérateurs devraient désormais faire appel à des cellules provenant d'organes dotés de cette propriété.

Ceci pourrait en principe élargir considérablement la gamme des traitements régénérateurs. D'où l'intérêt de mieux analyser la soucheness.

Ajoutons pour notre part que l'analyse génétique pourrait sans doute y contribuer.
 
Jean-Paul Baquiast et Christophe Jacquemin

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